Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез

Возможные жалобы:·               неправильное строение наружных гениталий;·               ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;·               грубый голос;·               ранее появление acnae vulgaris; ·               высокая потребность в соли;·               повторные рвота и понос;·               бесплодие.

В анамнезе:·               случаи подобного заболевания у родственников;·               рождение в семье крупных детей;·               повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;·               случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;  ·               необычно тяжелое течение  любых заболеваний.

 

Физикальное обследование 

Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.

При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:

·               большой вес;·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;·               у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.В последующем у детей обоего пола:·               ускорение темпов физического развития;·               ускорение темпов окостенения;·               преждевременное половое развитие (ППР):-                       у девочек – по гетеросексуальному;-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.·               гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;·               в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.·               Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин – гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).

При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона. 

Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.

Кроме того:·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;·               у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;·               преждевременное половое развитие (ППР):-                       у девочек – по гетеросексуальному-                       у мальчиков – по изосексуальному типу. 

Неклассическая форма ВДКН

Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч.

фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.

 

При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого –  избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.

Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия. 

Лабораторные исследования:

Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)

Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

Мутация Клиническая форма
Del/large conversion СТ
I2splice СТ/ПВ
R356W СТ/ПВ
Q318W СТ
I172N ПВ
V281L НК
P30L НК/ПВ

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма. 

Кариотипирование:

·               обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.

Биохимический анализ крови:

·               гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;·               гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.

Гормональный профиль*

·               для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного·               у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.

* Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к  уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.

 

Инструментальные исследования

·               УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;·               КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;·               рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;·               вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения. 

Показания для консультации специалистов:

·               консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;·               консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.·               генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2. NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.

Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:

Схема – 1

Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых

Источник: https://diseases.medelement.com/disease/%D0%B2%D1%80%D0%BE%D0%B6%D0%B4%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%84%D1%83%D0%BD%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%8F-%D0%BA%D0%BE%D1%80%D1%8B-%D0%BD%D0%B0%D0%B4%D0%BF%D0%BE%D1%87%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%B2/15281

Врождённая дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Женщина, 29 лет, обратилась к врачу по поводу гирсутизма. Она хорошо себя чувствует и не принимает JIC. Ранее её сестре был поставлен диагноз «врождённая дисфункция коры надпочечников».

Она обеспокоена и задаётся вопросом: может, и у неё есть эта патология, и если это на самом деле так, то как это отразится на её планируемой беременности и может ли это повредить её детям.

С помощью каких исследований можно подтвердить или исключить диагноз?

Если она больна, какой подход в лечении наилучший?

Повредит ли это её будущей беременности?

Какова вероятность передачи заболевания ребёнку?

сведения

Врождённая дисфункция коры надпочечников — аутосомно- рецессивное наследственное заболевание, при котором повреждён ген, ответственный за синтез фермента, участвующего в синтезе кортизола. Самая распространённая форма — дефицит 21-гидроксилазы, составляет около 95% случаев.

В результате нарушений в синтезе кортизола и альдостерона надпочечниковый стероидогенез преимущественно перенаправляется на путь образования андрогенов и возникает гиперпродукция андрогенов надпочечниками, что обусловливает клиническую картину заболевания и гиперплазию коркового вещества надпочечника.

При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы приводит к развитию тяжёлой глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности, которая вскоре после рождения приводит к гипотензии, шоку и солевому истощению.

При рождении девочки из-за воздействия избыточного количества андрогенов, которое приводит к вирилизации наружных гениталий, могут возникать сомнения в половой принадлежности. Современная хирургия позволяет проводить реконструктивные операции на половых органах вскоре после рождения.

Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы протекает легче и диагностируется у женщин в детском возрасте и в период полового созревания. Эта форма заболевания проявляется гирсутизмом, акне и нарушением менструальной функции.

Что касается мужчин, то при рождении их половые органы имеют нормальное строение, но для таких пациентов характерен очень быстрый рост, преждевременное наступление половой зрелости и в нелеченых случаях маленький рост из-за раннего и чрезмерного воздействия андрогенов.

Биохимические нарушения при различных формах ВДКН представлены в табл. 15-1.

3 форм заболевания. Ген, отвечающий за синтез 21-гидроксилазы, расположен на хромосоме 6р21 в пределах HLA-комплекса.

Активный ген и гомологичный ему псевдоген рекомбинируются, в результате чего образуется ген, который не может кодировать эффективно работающий фермент. В большинстве случаев врождённой гиперплазии мутации находятся в каждом из двух аллелей.

Определение повышенной концентрации 17-гидроксипрогестерона — наиболее доступный метод выявления и контроля врождённой дисфункции коры надпочечников. В нелеченых или недолеченных случаях наблюдают повышение концентрации АКТГ.

Постоянно высокий уровень АКТГ ответствен за появление кортикостером у пациентов с ВДКН. Возрастает также содержание кортиколиберина, в результате развивается депрессия, беспокойство, ожирение и резистентность к инсулину.

Глюкокортикоиды необходимы для нормальной работы мозгового с поя надпочечников; у пациентов с классической формой ВДКН были обнаружены нарушения в продукции катехоламинов. Пациентам с неклассической формой ВДКН обычно не требуется заместительной терапии минерало- или глюкокортикоидами.

Внутриутробно диагноз можно поставить с помощью амниоцентеза или хори- онпексии. Можно использовать пренатальное лечение матери дексаметазоном, чтобы подавить продукцию андрогенов у поражённого плода женского пола.

В неонатальном периоде наряду с заместительной терапией минерало- и глюкокортикоидами большое значение придаётся контролю параметров водносолевого баланса.

В период новорождённости также выполняют операции по реконструкции наружных половых органов у девочек. Отметим, что внутренние половые органы имеют нормальное строение. В детском возрасте рост и развитие пациента необходимо тщательно контролировать.

Гидрокортизон предпочтителен для регулирования содержания АКТГ и 17-гидроксипрогестерона в физиологическом диапазоне, но их содержание не должно падать до нуля.

Спорным остаётся вопрос о применении глюкокортикоидов в дозах, подавляющих продукцию андрогенов, или в физиологических дозах.

Эта вторая по частоте форма ВДКН встречается приблизительно в 3% случаев с частотой 1:100 ООО новорождённых. Мутация находится в гене CYP11B1, расположенном на хромосоме 8q21. Повышение концентрации дезоксикортикостерона, сильного минералокортикоида, приводит к развитию АГ.

Выделяют и лёгкий вариант, сходный с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы.

Дефицит 3$-дезоксикортикостероиддегидрогеназы

Составляет около 1% всех ВДКН и развивается из-за мутации в гене HSD3B1, расположенном на хромосоме 1р13.1. Наблюдают недостаточную выработку всех трёх классов стероидов.

Женщины нуждаются в заместительной терапии эстрогенами, мужчины — андрогенами, у них отмечается нарушение половой дифференцировки в диапазоне от гипоспадии до псевдогермафродитизма.

Неклассическая форма хорошо распознаётся в позднем подростковом периоде или у взрослых.

Дефицит 17$-гидроксилазы

Это редкая форма ВДКН, мутация находится в гене CYP17, расположенном на хромосоме 10q24.3. Повышенная концентрация ДОК приводит к развитию АГ и гипокалиемии. Дефицит надпочечниковых и гонадных половых гормонов вызывает половой инфантилизм у женщин, нарушение дифференцировки половых органов у мужчин. Мутации гена CYP17 связываются с риском развития рака груди, простаты и толстой кишки.

Дефицит системы цитохром Р450

Тяжёлая форма ВДКН с нарушениями в синтезе всех стероидных гормонов. Мутация находится в гене CYP11A, расположенном на хромосоме 15q23-24. Эта форма обычно несовместима с жизнью.

94 Часть 2. Надпочечники

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы

Наиболее часто встречается у молодых женщин с акне, гирсутизмим и нарушениями менструальной функции. Распространённость менее 5% пациентов с симптомами избыточного содержания андрогенов.

В 40% случаев у женщин с неклассической формой ВДКН находят поликистозные изменения яичников и отмечают снижение фертильности вследствие этого заболевания. Рекомендуемый алгоритм диагностики и лечения представлен на рис. 15-1.

Начальная терапия заключается в применении глюкокортикоидов в дозе, подавляющей ночную выработку АКТГ, и приёме меньших доз этого гормона в течение дня. Необходимо контролировать концентрацию 17-гидроксипрогестерона.

При предполагаемой беременности и необходимости дальнейшего приёма глюкокортикоидов предпочтительнее использовать преднизолон, поскольку он не проникает через плаценту. Пациентам с акне или гирсутизмом необходима и антиандрогенная терапия.

Можно использовать метформин, как и у женщин с поликистозом яичников, хотя достоверных данных об эффективности этого препарата при ВДКН нет. Для снижения дозы глюкокортикоида при классической форме врождённой гиперплазии используют комбинированную терапию с антиандрогенами и ингибиторами ароматазы. Очень редко пациентам с высоким неконтролируемым содержанием андрогенов показано хирургическое удаление надпочечников с последующей заместительной гормональной терапией.

Результаты последних исследований

Вейс и соавт. изучили гормональный статус пациентов с классической формой ВДКН. По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение концентрации адреналина, а не норадреналина.

Вызванное экспериментально повышение глюкозы крови было замедлено при ВДКН, как и увеличение ЧСС.

Ясно, что снижение концентрации катехоламинов препятствует нормальным физиологическим процессам и может участвовать в развитии гипогликемии и в нарушениях регуляции артериального давления.

Широкое распространение генетических методов исследования помогает проводить скрининг новорождённых для определения дефицита 21-гидроксилазы. В скрининговых программах определяют 17-гидроксипрогестерон.

Однако примерно 1% детей показано повторное исследование из-за перекрёстной реакции между 17-гидроксипрогестероном и другими стероидами, уровень которых увеличивается в период новорождённое™.

Введение повторного генетического скрининга у детей, имеющих высокую концентрацию 17- гидроксипрогестерона, уменьшило бы количество ложноположительных результатов.

Самая тяжёлая форма ВДКН вызывает снижение продукции всех трёх типов стероидных гормонов. Большинство случаев развивается при дефиците регулятора транскрипции белка StAR. Этот белок, ген которого расположен на хромосоме 8р11.2, участвует в реакции немедленного ответа стероидпродуцирующих клеток на раздражающие факторы. Эта мутация распространена среди палестинцев, корейцев и японцев.

У пациентов с нарушенной функцией надпочечников возможна инсулин- резистентность и высок риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Высокая концентрация гомоцистеина плазмы крови, маркёр высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, был обнаружен у женщин с поликистозом яичников, но не отмечался при неклассической форме ВДКН.

При неклассической форме также не наблюдалось резистентности к инсулину.

ВДКН — наследственное заболевание, передающееся рецессивным путём. Диагноз устанавливают при подтверждении гиперандрогении и определении повышенной концентрации 17-гидроксипрогестерона. Синактеновая проба показывает увеличение 17-гидроксипрогестерона, так же как и увеличение андрогенов.

Большинству пациентов с неклассической формой не требуется медикаментозного лечения. Если оно необходимо, назначают минимальную дозу глюкокортикоидов. необходимую для подавления повышенной продукции андрогенов. При ВДКН снижается фертильность, а у 40% женщин обнаруживают поликистоз яичников.

Появится ли заболевание у ребёнка, зависит от генотипа партнёра. Женщине необходимо проконсультироваться у генетика и пройти ге- нотипирование, если диагноз подтверждён биохимически. Даже если женщина только носитель патологического гена, у неё возможны умеренные изменения в содержании андрогенов и 17-гидроксипрогестерона и в синактеновой пробе.

Если оба родителя — носители, в одном случае из четырёх рождённый ребёнок будет болен. Если мать больна, а отец — носитель, то вероятность появления больного ребёнка возрастает до 50%. Если мать больна, а отец здоров, то дети будут здоровы, но все будут носителями патологического гена.

Различные формы дефицита 21-гидроксилазы становятся всё более распространёнными. проблема заключается в том, что у девочек в периоде полового созревания проявляются черты неклассической формы ВДКН.

Источник: http://medservices.info/congenital_dysfunction_adrenal_cortex/

Вдкн – в чем причина появления, диагностика и особенности терапии

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Врождённая дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это не отдельное заболевание, а группа недугов, вызванных нарушением синтеза гормонов, за выработку которых отвечает кора надпочечников. Данное состояние вызвано наследственной предрасположенностью, и вызывает расстройство ряда жизненно важных систем в организме ребенка.

Синонимами ВДКН можно назвать и адреналиновый синдром, и гиперплазию коры надпочечников. И под любым названием это состояние опасно. Диагностируется подобное расстройство у девочек и мальчиков с одинаковой частотой, и оно требует комплексной серьезной терапии.

Как проходит развитие недуга

В большей части случаев врожденная дисфункция надпочечников появляется продуктом дефектов 21 – гидроксилазы. Такое состояние проявляется нарушением ферментации таких важных гормонов, как кортизол, альдостерон и адреналин.

Это отражается на работе всего организма, потому не заметить нарушений в состоянии больного не возможно. Эти гормоны и часть вспомогательных влияют на формирование половых органов, потому при нарушении их выработки наблюдается чрезмерный рост волос на теле, видоизменение половых органов и раннее половое созревание.

Постепенно избыточная выработка гормонов влияет и на сердечно сосудистую систему, так как организм развивается не постепенно, а все ресурсы уходят на производство гормонов. После чего начинают страдать и почки, которое вынуждены перерабатывать большее количество токсинов. И общее излишество гормонов по итогу поражает психику и даже может отразиться на развитии костной ткани.

Также явным признаком развития недуга является сухость кожных покровов у детей и взрослых. Есть несколько форм развития врожденной дисфункции коры надпочечников, от специфики которой и зависит степень поражения организма и сложность лечения.

Важно! Полноценная работа надпочечников обеспечивает правильное функционирование многих жизненно важных систем, поэтому очень важно своевременно оказать помощь ребенку и остановить развитие недуга. Современная медицина предполагает применение массы средств для устранения состояния, поэтому чем раньше выявлен недуг, тем легче его устранить.

Сольтеряющая вирильная форма заболевания – анамнез и симптомы

Самым распространенным видом недуга является сольтеряющая форма, и ей свойственна полная блокада выработки белка 21-гидроксилазы.

Данное расстройство меняет синтез люкокортикоидов и минералокортикоидов, в том числе кортизола и альдостерона, что влечет достаточно серьезные патологии.

Недуг начинает развиваться еще в утробе матери, и определить его своевременно позволяет генетическое исследование.

Симптомы заболевания проявляются практически сразу после рождения. У новорожденных девочек половые органы развиваются по мужскому типу, то есть клитор и половые губы увеличены, и больше напоминают мужские половые органы.

А вот у мальчиков при надпочечной недостаточности пенис значительно увеличен. При этом и мальчиков и у девочек внутренние половые органы имеют нормальный вид и выполняют свои функции. Но если еще в детском возрасте не оказать лечение, то патология коснется и их.

Постепенно при отсутствии терапии появляется слабость, частая рвота, вялость и потемнение кожи. По внешним признакам отличается вирильная форма и другие разновидности недуга.

Простая вирильная форма – особенности и проявление заболевания

Особенность этой формы вдкн в том, что она появляется при незначительных отклонениях в молекулах 21-гидроксилазы. И это проявляется незначительным изменением в выработке гормонов.

Потому заболевание не имеет явной симптоматики. У новорожденных лишь заметны незначительные изменения половых органов.

Но без лечения данная форма тоже трансформируется в сложную форму недуга, и постепенно приводит к серьезным патологическим изменениям в организме.

Родителям стоит обращать внимание даже на минимальные изменения, поскольку в первые месяцы жизни можно вмешаться в работу организма и стабилизировать его работу более щадящими методами и минимальным количеством препаратов. И самой важной задачей является предотвращение осложнений, которые сказываются на работе всего организма и его развитии. Потому лечение вдкн просто необходимо.

Но порой наблюдается неклассическая форма вдкн. Которая проявляется еще и сильными отклонениями в работе сердечно – сосудистой системы, а также отражается на весе. Детки с таким недугом склонны к ожирению еще с первых месяцев жизни. И при этом их сопровождают проявления стандартных форм недуга.

Что провоцирует надпочечную недостаточность

Врождённая дисфункция коры надпочечников является наследственной патологией, которая развивается еще в утробе матери, и вызывается она ошибками в молекулах 21-гидроксилазы различной степени сложности. Выявление причины данного отклонения – достаточно трудная задача, поскольку у малыша в утробе матери трудно выявить то, что спровоцировало данное состояние.

Но к самым распространенным факторам, вызывающим недуг относят:

  • Генетическую предрасположенность.
  • Тяжелую беременность.
  • Курение и употребление алкоголя во время беременности.
  • Стрессовые состояние на протяжении вынашивания малыша у мамы.
  • При эко, если у мамы были проблемы забеременеть, и были введены яйцеклетки человека – носителя гена с ошибкой.

Все это нарушает формирование систем в организме у малыша, потому и могут возникнуть дефекты, в результате чего развивается гиперандрогения.

Лечение надпочечной недостаточности и прогнозы

Устранить данное заболевание невозможно, поскольку нет механизма вмешательства в гены, потому единственным решением в данном случае становится пожизненная заместительная гормональная терапия. При помощи группы средств восполняется недостаток кортизола, а также подавляется выработка избыточного андрогена.

Основную задачу в такой терапии выполняют глюкокортикоиды, дозировка которых подбирается каждому пациенту индивидуально с учетом всех физиологических особенностей и специфики течения недуга.

Если помимо основных дисфункций еще и обнаружено снижение ренина в плазме, то пациенту назначается еще прием минералокортикоидов. А если недуг не был устранен на начальной стадии развития, то у подростков и у взрослых проводится гормональная терапия с использование половых стероидов.

Это позволяет восстановить половые функции, стабилизировать гормональный фон и дает возможность противостоять нарушениям репродуктивной функции. Также используется феминизирующая пластика.

Такой подход на начальных стадиях развития дает возможность избежать осложнений, и если больной не будет отклоняться от графика приема препаратов, то всю жизнь он может вести вполне полноценный образ жизни. Но если недуг был выявлен на моменте явных дефектов половых органов. То их устранить можно только при помощи пластической хирургии. А избыточный рост волос удаляется эпиляциями.

Как проводится диагностика

Наиболее эффективным методом выявления данного заболевания является лабораторная диагностика у женщин взятием материалов непосредственно из утробы. Именно этим способом сейчас выявляется большая часть случаев в развитых странах. Помимо этого можно провести анализ крови, в котором можно определить уровень активности ренина.

Также стоит отметить, что неонатальный скрининг, который предлагают провести на 3 – 5 дне жизни крохи становится эффективным методом выявления заболевания, который имеет высокую эффективность. И в этот же момент назначается терапия данного состояния.

Важно! Родители с надпочечной недостаточностью должны понимать во время беременности, что малыш находится в группе риска поражения данным недугом. Поэтому стоит уделить особое внимание перинатальным исследованиям. Если у обоих родителей есть ген, провоцирующий этот недуг, то практически 100% вероятность заболевания и у малыша.

Своевременное установленный диагноз дает возможность остановить заболевание на ранних стадиях, и не дать ему отразиться на всем организме и вызвать серьезные внешние дефекты. При выявлении мкб 10 стоит незамедлительно обращаться к специалистам, и внимательно следовать всем назначениям. Пропуск одной таблетки может привести к развитию заболевания, и опасным последствиям.

Источник: https://nadpochechniki.ru/bolezni/vdkn.html

Врожденная дисфункция коры надпочечников у взрослых. Клинические рекомендации

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Неклассическая ВДКН

17-ОН прогестерон

Синактен

Список сокращений

17ОНР ?17-гидроксипрогестерон
HLA-комплекс ? Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека)
TART ? Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточнойнадпочечниковой ткани)
АГ ? Артериальная гипертензия
АКТГ? Адренокортикотропный гормон
АРП ? Активность ренина плазмы
ВДКН ? Врожденная дисфункция коры надпочечников
ГК? Глюкокортикоиды
ГФ ВДКН ? Гипертоническая форма ВДКН
ДОК ? Дезоксикортикостерон
ЖКТ ? Желудочно-кишечный тракт
ИМТ ? Индекс массы тела
КОК ? Комбинированные оральные контрацептивы
ЛПВП ? Липопротеиды высокой плотности
МК ? Минералокортикоиды
нВДКН ? Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников
НПО ? Наружные половые органы
НТГ ? Нарушение толерантности к глюкозе
ОГТТ ? Оральный глюкозотолерантный тест
ОХС ? Общий холестерин
СД ? Сахарный диабет

Термины и определения

Секвенирование – определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК или последовательности аминокислот в молекуле белка.

Компаунд-гетерозиготность – состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями.

Мутация – изменение в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном):

• со сдвигом рамки – приводящая к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых некратны трем основаниям); обычно приводит к изменению аминокислотной последовательности белка;

• сплайсинговая – затрагивающая сайт сплайсинга и приводящая к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности;

Неонатальный скрининг на 17 ОПГ – позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии.

В РФ неонатальный скрининг на выявление дефицита 21-гидроксилазы проводится согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 N 185. Скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования.

У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7-10 день жизни. Используются разные пороговые уровни 17 ОПГ в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории.

Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

Интроитопластика – формирование преддверия входа во влагалище.

1.1 Определение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

1.2 Этиология и патогенез

Причиной развития любой формы ВДКН являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

Большинство (75-80%) мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20-25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические мутации.

В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции.

Так мутации, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% – к классическим формам.

Однако необходимо помнить, что одни и те же мутации могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1).[1,2,3,4]

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых мутаций гена CYP21 при различных формах ВДКН.

Сольтеряющая формаВирильная формаНеклассическая форма
– E3del- I2splI172N- R356W- Q318X- Кластер Е6- V237E– P453S- P30L- I172N– V281L- P30LP453SP105LR339HV304MG375S

В случае компаунд-гетерозиготных мутаций клиническая картина определяется более «легкой» мутацией. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те мутации, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2).

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4].

МутацияКлинические признаки заболевания (%)
I2spl/I2splСольтеряющая 85%Вирильная 15%
I172N/I172NСольтеряющая 21%Вирильная 78%
E3del/E3delСольтеряющая 100%
R356W/R356Сольтеряющая 100%
Q318X/Q318XСольтеряющая 100%
I2spl/I172NСольтеряющая 100%
I2spl/P30LВирильная 100%
I2spl/V281LВирильная 100%
I172N/R356WВирильная 100%

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью.

11?-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Именно дефицит фермента 11?-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частая мутация в гене CYP11B1 ? R448H.

Изолированный дефект второй изоформы 11?-гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис.1).[1,2,4]

Рис. 1. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. 

При ГФ ВДКН патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагает ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон.

Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2).

Также обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо- метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рис. 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11?-гидроксилазы.

1.3 Эпидемиология

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:10000 до 1:20000 новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность составляет 1:9500.

Неклассическая форма ВДКН встречается чаще –0,1-0,2%, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить до 1-2% [3].

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН (ГФ ВДКН) — дефицит 11?- гидроксилазы, которая встречается по данным литературы примерно у 1 на 100000 новорожденных, а среди евреев Марокко – 1 на 5000-7000 новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена.

Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Адреногенитальные расстройства (E25):

E25.0 – Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов;

E25.8 Другие адреногенитальные нарушения;

E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточненное.

1.5 Классификация ВДКН

В настоящее время описано 7 форм ВДКН:

  • липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина);
  • дефицит 20,22-десмолазы;
  • дефицит 17?-гидроксилазы/17,20-лиазы;
  • дефицит 3?-гидроксистероиддегидрогеназы;
  • дефицит 21-гидроксилазы;
  • дефицит 11?-гидроксилазы;
  • дефицит оксидоредуктазы.

Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы.

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов определяются клинической картиной дефицита 21-гидроксилазы.

Она складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную.

При сольтеряющей форме имеется дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов.

Причем дефицит последних, при отсутствии компенсации, приводит к развитию смертельно-опасного состояния – сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объем циркулирующей крови, артериального давления, развитием выраженного обезвоживания.

Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например, при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых.

При вирильной форме отмечается только дефицит кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении.

2.2 Физикальное обследование

Признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом.

В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним можно отнести акне и бесплодие.

Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка глюкокортикоидов) лечения в детстве.

Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и проявляется довольно поздно – обычно после пубертатного возраста.

У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков.

У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности.

У пациентов с дефицитом 11?-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клинические признаки, связанные с действием избытка андрогенов и дефицита кортизола.

Поэтому в детском возрасте нередко пациентам ошибочно устанавливается диагноз дефицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17-ОН-прогестерона (17ОНР) у них обычно повышен, как и при вирильной форме.

Заподозрить гипертоническую форму можно в случаях повышения артериального давления у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков передозировки терапии.

АГ, которая встречается у 2/3 пациентов с дефицитом 11?-гидроксилазы, начинает проявляться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, макроваскулярные осложнения.

2.3 Лабораторная диагностика

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

  • В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется проводить неонатальный скрининг.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/vrozhdennaya-disfunktsiya-kory-nadpochechnikov-u-vzroslykh_14339/

Врожденная дисфункция коры надпочечников: симптомы и лечение у детей, женщин и мужчин

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Распространенность патологии коррелирует с национальностью. Дети эскимосов страдают от указанного нарушения гормональной функции чаще всего. Мальчики и девочки болеют одинаково. При своевременном установлении наличия проблемы удается компенсировать нарушение в работе эндокринных органов.

Причины

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или адреногенитальный синдром – комплекс патологических состояний, который характеризуются расстройством в работе транспортных протеинов в указанных структурах. Результат – недостаточное количество или полное отсутствие кортизола и альдостерона в организме пациента.

Упомянутые гормоны участвуют в процессах роста и развития ребенка. Нехватка биоактивного вещества в организме человека ведет к компенсаторному увеличению уровня кортикотропного гормона с прогрессированием характерной симптоматики.

Основная причина дисфункции коры надпочечников – дефект в структуре и работоспособности транспортного протеина 21-гидроксилазы. Нарушение функции соответствующего биоактивного вещества делает синтезирование кортизола и альдостерона затрудненным или невозможным.

Наследственная предрасположенность – основной фактор риска, повышающий шанс прогрессирования соответствующей патологии. Если мать и/или отец ребенка страдает от врожденной дисфункции коры надпочечников, тогда малышу угрожает передача генетических дефектов от родителей.

Симптомы разных форм

Врожденная дисфункция коры надпочечников – патологическое состояние, проявляющееся симптомами, выраженность которых зависит от характера гормонального нарушения.

Механизм развития клинической картины можно представить следующей последовательностью реакций в организме:

  • Патология транспортных белков.
  • Снижение количества кортизола и альдостерона.
  • Компенсаторное увеличение концентрации адренокортикотропного гормона в крови.
  • Увеличение в размерах коры надпочечников с усилением продукции андрогенов (половые гормоны мужского типа).
  • Прогрессирование симптомов.

В зависимости от характера нарушения функции транспортных белков, ученые выделяют три основные группы ВДКН:

  • Сольтеряющая форма врожденной дисфункции. Указанный вариант патологии встречается чаще всего. Болезнь характеризуется полной блокадой 21-гидроксилазы. Симптомы надпочечной недостаточности прогрессируют с самого рождения ребенка.
  • Простая или вирильная форма. 21-гидроксилаза блокируется частично. Результат – более мягкое протекание заболевания с постепенным прогрессированием симптомов, которые выражены меньше, по сравнению с сольтеряющим вариантом.
  • Неклассическая или постпубертатная форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Болезнь не развивается у детей раннего возраста (до 5 лет). 21-гидроксилаза заблокирована слабо, что позволяет надпочечникам длительное время компенсировать дисфункцию. Симптомы могут проявляться во взрослом возрасте или не возникать вовсе.

Традиционные признаки патологии:

  • Нарушение роста из-за раннего закрытия соответствующих зон в костях.
  • Развитие половых органов по мужскому типу. У девочек гипертрофируется клитор и сращиваются половые губы, а у мальчиков увеличивается пенис и пигментируется мошонка.
  • Повышенное оволосение на лице в паху.
  • Раннее огрубение голоса.
  • Отсутствие менструации у девочек.
  • Бесплодие.

Выраженность клинической картины зависит от степени нарушения функции 21-гидроксилазы.

Вялое сосание, слабость, обезвоживание, потемнение кожных покровов – симптомы надпочечной недостаточности у новорожденных.

Диагностика

Диагностика дисфункции коры надпочечников у женщин и мужчин базируется на результатах специализированных лабораторных анализов.

Традиционная оценка жалоб пациента, анамнеза заболевания и осмотр позволяет только заподозрить соответствующее нарушение работы эндокринного органа.

Установление наличия болезни у одного или обоих родителей помогает выявить наследственную предрасположенность ребенка к развитию патологии.

Лабораторные методы диагностики:

  • Определение в пяточной крови новорожденного концентрации 17-гидроксипрогестерона. Указанный гормон – предшественник кортизола. Колебания количества соответствующего биоактивного вещества указывает на нехватку 21-гидроксилазы.
  • Определение уровня андрогенов. Повышение концентрации мужских гормонов свидетельствует о прогрессировании описываемой патологии.
  • Определение количества ренина в крови. Повышение указанного вещества свидетельствует о нехватке альдостерона, которая развивается на фоне дефицита 21-гидроксилазы.

Для дополнительной верификации наличия болезни может использоваться генетическое исследование на предмет выявления в структуре ДНК дефектных генов, которые отвечают за синтез специфического транспортного белка.

Лечение

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников – трудный процесс, который не гарантирует выздоровления пациента.

цель врачей – улучшить качество жизни больного, минимизировать симптоматику, обеспечить нормальное развитие организма с сохранением репродуктивной функции.

Базовые аспекты лечения:

  • Заместительная гормональная терапия для компенсации нехватки кортизола и альдостерона.
  • Подавление синтезирования андрогенов.
  • Хирургические пластические операции при сращивании половых губ или прогрессировании других аномалий.

Гормональная терапия проводится с помощью глюкокортикоидов. В практике применяется преднизолон, дексаметазон. Дозировка подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от следующих факторов:

  • Возраст.
  • Масса тела.
  • Выраженность патологии.

У детей для предотвращения раннего закрытия зон роста в костях предпочтение отдается препарату Кортеф, который является природным гидрокортизоном.

При выраженной нехватке альдостерона дополнительно назначаются минералокортикоиды (флудрокортизон) или солевые растворы (хлорид натрия).

Хирургические вмешательства проводятся при аномалиях внешних половых органов. Для обеспечения нормального развития мальчика или девочки в комплексную терапию дополнительно могут вводиться соответствующие гормоны (эстрогены).

Борьба с избыточным оволосением базируется на применении косметологических процедур (эпиляция и тому подобное).

При развитии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников клиническая картина может проявляться только нарушением фертильности. В таком случае пациенты пользуются вспомогательными репродуктивными технологиями.

Осложнения

Игнорирование симптомов и отсутствие адекватного лечения дисфункции коры надпочечников ведет к следующим серьезным осложнениям:

  • Нарушение физического роста и развития.
  • Прогрессирование надпочечниковой недостаточности с угрозой для жизни пациента.
  • Бесплодие.
  • Нарушение электролитного состава крови.
  • Метаболические расстройства в организме, провоцирующие прогрессирование патологии внутренних органов.

Своевременное обращение за помощью – залог стабилизации состояния больного.

Профилактика

Специфической профилактики заболевания не существует. цель – раннее выявление проблемы с подбором адекватной заместительной терапии.

Врожденная дисфункция коры надпочечников – серьезная патология, которая требует особого внимания со стороны врачей и пациентов.

Своевременное установление диагноза с назначением заместительной терапии обеспечивает стабилизацию самочувствия больного с улучшением качества жизни. В противном случае развиваются серьезные осложнения заболевания, которые грозят здоровью и жизни человека.

Источник: https://nefrologiya.pro/nadpochechniki/disfunkciya-nadpochechnikov/

2Почки